郗鉴少年时孤贫，但博览经籍、躬耕吟咏，以清节儒雅著名，不应朝廷辟名。晋惠帝时曾为太子中舍人、中书侍郎。永嘉之乱时，聚众避难于峄山。其后被琅邪王司马睿授为兖州刺史。永昌初年，入朝任领军将军、安西将军、尚书令等职。参与讨平王敦之乱、苏峻之乱，并与王导、卞壸等同受遗诏辅晋成帝。累官司空、侍中，封南昌县公。咸康四年（338年），拜太尉。他拒绝外戚庾亮废王导的建议，阻止了朝中的士族斗争。咸康五年（339年），郗鉴去世，年七十一。获赠太宰，谥号“文成”。
郗鉴工于书法，现有《灾祸帖》存于《淳化阁帖》中，原有文集十卷，今已遗失，《全晋文》录其作品。
